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機(jī)體衰老的“時(shí)鐘”

發(fā)布日期: 2013-06-24
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 來(lái)自麻省理工學(xué)院的一項(xiàng)新研究發(fā)現(xiàn),從前證實(shí)對(duì)抗衰老疾病的一個(gè)基因——SIRT1在控制這些晝夜節(jié)律中起重要的作用。相關(guān)研究論文發(fā)表在620日的《細(xì)胞》(Cell)雜志上。

研究人員發(fā)現(xiàn),在正常小鼠中晝夜節(jié)律功能隨著衰老而減退,提高大腦中SIRT1的水平可以阻止這種衰退。相反,喪失SIRT1功能則可損害年輕小鼠的晝夜節(jié)律控制,由此模擬出正常衰老過(guò)程中發(fā)生的事情。
論文的資深作者、麻省理工學(xué)院生物學(xué)教授Leonard Guarente說(shuō),由于正常小鼠中也發(fā)現(xiàn)SIRT1蛋白隨著衰老而減少,這些研究結(jié)果表明,用藥物提高人體SIRT1的活性具有廣泛的健康利益。
“如果我們能夠隨著年齡的增大,盡可能地維持SIRT1的活性,那么我們就有可能延緩大腦中這一重要生物鐘的老化,并由此獲得健康利益,”Guarente說(shuō)。
按照規(guī)定的時(shí)間行事
在人類和動(dòng)物中,晝夜節(jié)律遵循著一個(gè)大致為24小時(shí)周期的模式,受到位于下丘腦的大腦晝夜節(jié)律控制中心——視交叉上核(suprachiasmatic nucleusSCN)的操控。
Guarente說(shuō):“生理上發(fā)生的幾乎所有的一切,真的都是遵循晝夜節(jié)律周期進(jìn)行?,F(xiàn)在的一個(gè)新觀點(diǎn)認(rèn)為,晝夜節(jié)律周期對(duì)于維持健康極為重要,如果它被打破,在健康方面以及或許在衰老過(guò)程中就要品嘗苦果。

去年,Guarente發(fā)現(xiàn)健康的晝夜節(jié)律周期與小鼠壽命延長(zhǎng)有關(guān)。而一直以來(lái)的研究證實(shí),SIRT1可以延長(zhǎng)許多動(dòng)物的壽命,這使得他不禁想知道SIRT1有可能在這一現(xiàn)象中發(fā)揮了什么樣的作用。在15年前,Guarente*次揭示了SIRT1與衰老的。SIRT1是細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)的一個(gè)重要調(diào)控因子,協(xié)調(diào)多種激素網(wǎng)絡(luò)、蛋白和基因,幫助維持細(xì)胞活力和健康。

為了探討SIRT1在晝夜節(jié)律控制中的作用,Guarente和同事們構(gòu)建出了大腦中SIRT1表達(dá)水平不同的轉(zhuǎn)基因小鼠。一組小鼠具有正常的SIRT1水平,另一組不表達(dá)SIRT1,還有兩種表達(dá)過(guò)量的SIRT1(分別是正常的2倍和10倍)。

缺乏SIRT1的小鼠(23.9小時(shí)相比正常小鼠(23.6小時(shí))晝夜節(jié)律周期略有延長(zhǎng),而SIRT1水平提高10倍的小鼠晝夜節(jié)律周期縮短(23.1小時(shí))。

SIRT1水平正常的小鼠體內(nèi),研究人員證實(shí)了從前的研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)12小時(shí)光/暗周期遭到破壞時(shí),相比于年老的小鼠,年輕小鼠更容易重新調(diào)整他們的晝夜節(jié)律周期。然而,他們*次證實(shí),SIRT1過(guò)量的小鼠隨著年齡增大晝夜節(jié)律控制不會(huì)一樣地衰退。

研究人員發(fā)現(xiàn),SIRT1是通過(guò)調(diào)控BMALCLOCK基因來(lái)執(zhí)行這種控制的,后者是這一重要生物鐘的兩個(gè)重要的護(hù)衛(wèi)者。

增強(qiáng)晝夜節(jié)律功能
Guarente說(shuō),越來(lái)越多的證據(jù)表明,能夠?qū)Υ笮〔煌潭鹊墓?/span>/暗周期破壞做出反應(yīng),對(duì)于維持健康的代謝功能關(guān)重要。
Guarente 說(shuō):“實(shí)際上,由于光周期不斷地在改變,我們每天都在經(jīng)驗(yàn)微小的時(shí)差反應(yīng)。大量的小鼠研究表明,盡管年輕小鼠做得*,年老的小鼠卻存在問(wèn)題。在人類可能也是這種情況。”
如果是這樣的話,通過(guò)將SIRT1激活子傳遞大腦中,或是開(kāi)發(fā)出藥物增強(qiáng)晝夜節(jié)律控制系統(tǒng)的另一部分,來(lái)增強(qiáng)晝夜節(jié)律功能有可能可以治療或預(yù)防衰老疾病。
“我認(rèn)為,我們應(yīng)該著眼于大腦生物鐘機(jī)器的各個(gè)方面,任何可以隨著衰老維持這一機(jī)器的干預(yù)措施應(yīng)當(dāng)都是有益的。SIRT1是一個(gè)進(jìn)入點(diǎn),因?yàn)槲覀円呀?jīng)在小鼠中證實(shí),遺傳維持SIRT1可幫助維持生物鐘功能。

現(xiàn)在,人們正在針對(duì)糖尿病、炎癥和其他的疾病進(jìn)行一些SIRT1激活子測(cè)試,但目前這些SIRT1激活子還不能通過(guò)血腦屏障,可能無(wú)法到達(dá)SCN。但Guarente認(rèn)為設(shè)計(jì)一些能夠進(jìn)入大腦的SIRT1激活子,是有可能實(shí)現(xiàn)的。

Guarente實(shí)驗(yàn)室的研究人員現(xiàn)正在調(diào)查健康、晝夜節(jié)律功能與飲食的關(guān)系。他們懷疑,高脂飲食可能導(dǎo)致了生物鐘紊亂,而促進(jìn)SIRT1激活則能消除這一效應(yīng)。
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