G 蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)介導(dǎo)大多數(shù)細(xì)胞對激素、神經(jīng)遞質(zhì)和環(huán)境興奮物的反應(yīng)。然而，GPCR是否通過鐵死亡參與組織穩(wěn)態(tài)仍不清楚。GPR56(也稱ADGRG1)是一種多功能粘附 G蛋白偶聯(lián)受體。該團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn) GPR56 能夠使細(xì)胞對鐵死亡產(chǎn)生抵抗力，而 GPR56的缺乏會(huì)加劇由阿霉素(DOX)或缺血再灌注(IR)誘導(dǎo)的鐵死亡介導(dǎo)的肝損傷。通過篩選多種類固醇激素，確定 17a-羥基孕烯醇酮(17-0HPREG)作為 GPR56 的激動(dòng)劑，可拮抗鐵死亡并有效減輕損傷前后的肝損傷。GPR56的作用機(jī)制是通過促進(jìn)CD36的內(nèi)吞作用-溶酶體降解來降低含有游離多不飽和脂肪酸(PUFA)的磷脂的豐度。疾病相關(guān)的 GPR56 突變體對17-0H PREG 激活無反應(yīng)，不足以抵御鐵死亡。

該研究揭示了GPR56是一種有效的鐵死亡抑制劑，確定了17-0HPREG-GPR56 軸介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)作為維持肝臟穩(wěn)態(tài)的新型抗鐵死亡途徑，提供了肝損傷潛在治療的新見解。